微生物是生物分子世界的料理高手；總的來說，它們擁有產(chǎn)生大量未知物質(zhì)的能力，其中一些物質(zhì)可能具有治療或其他有用的特性。在尋找有用的產(chǎn)物時，伊利諾伊州的化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個利用微生物生產(chǎn)的全新配方。

“這些酶的反應(yīng)令人難以置信。當(dāng)我們次看到它的時候，我們不禁撓頭，”該研究的，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究員Wilfred van der Donk說。“然后，我們必須努力證明這種酶的反應(yīng)是如何被執(zhí)行的。”

Van der Donk和同事與美國衛(wèi)生與醫(yī)療研究所（HHMI）、加州大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)和生li學(xué)教授Tamir Gonen實驗室合作，在Science雜志上發(fā)表文章。這項工作得到了HHMI和國立衛(wèi)生研究院的支持。

文章一作Chi Ting和van der Donk的目標(biāo)是通過探索基因組來發(fā)現(xiàn)新的自然產(chǎn)物——微生物產(chǎn)生的潛在有用物質(zhì)——一種稱為基因組挖掘的策略。

“基因組挖掘可以讓你尋找那些你*不知道它們會是什么的化合物。”van der Donk說，“我們團(tuán)隊中的許多實驗室正試圖通過基因組挖掘來發(fā)現(xiàn)新的抗生素，以及尋找一些我們不知道制造什么的不尋常的東西，然后你試圖在一個合適的有機(jī)體中制造這種化合物。”

細(xì)胞利用氨基酸制造蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是生物的主要結(jié)構(gòu)和執(zhí)行機(jī)器。蛋白質(zhì)是由20種不同類型的氨基酸組成的長鏈；而肽則是短鏈。一些類型的微生物天然產(chǎn)品是由小肽經(jīng)過化學(xué)修飾后形成的。

蛋白質(zhì)和大多數(shù)肽由核糖體組裝，就像面包店的糕點廚師。天然產(chǎn)物一般由兩種途徑制造：一種是糕點師核糖體按照基因編寫的食譜，將氨基酸序列連接在一起。另外一種是其他基于肽的天然產(chǎn)品由專門的酶團(tuán)隊進(jìn)行深加工，這些酶不遵循DNA模板，而是反復(fù)創(chuàng)造相同類型的連接和修飾來生成一種產(chǎn)品。
 

“在天然產(chǎn)物的生物合成中，兩種途徑都被使用，”van der Donk說。“現(xiàn)在，我們偶然發(fā)現(xiàn)了同時具有這兩種特征的新途徑”

研究人員在檢查感染植物的丁香假單胞菌（pseudomonas syringae）的一組基因時，意外地發(fā)現(xiàn)了這一現(xiàn)象。他們發(fā)現(xiàn)，它們的基因簇包括一個由核糖體執(zhí)行的包含肽信息的基因簇，而另一個編碼的基因簇包含一種可以在肽鏈上添加另一種氨基酸的酶。這就像糕點廚師（核糖體）準(zhǔn)備做面包的面團(tuán)，然后把面團(tuán)交給家庭面包師（酶）來完成準(zhǔn)備工作。

“回想起來，這只是一種非常聰明的做事方式，”van der Donk說。“有一種酶可以對已有的肽起作用，這就意味著現(xiàn)在你可以用它不斷地地生產(chǎn)自然產(chǎn)品。”

為了充分描述它們的天然產(chǎn)物及其合成過程，Donk的團(tuán)隊想要更好地了解其結(jié)構(gòu)。然而，事實證明，這種分子過于不穩(wěn)定，無法使用傳統(tǒng)技術(shù)。研究人員聯(lián)xi了Gonen，他的實驗室近采用了一種的方法——使用電子顯微鏡觀察純凈物質(zhì)的速凍微晶——來測定小分子的結(jié)構(gòu)。

“一旦你生產(chǎn)出天然產(chǎn)品，現(xiàn)在你需要弄清楚它是什么，我們的合作者展示了這種方法對解析未知自然起源分子的效果，”van der Donk說。“這對兩個實驗室來說是雙贏的。我認(rèn)為其自然產(chǎn)品也可能會開始使用這種技術(shù)。”

van der Donk和他的團(tuán)隊已經(jīng)知道了這種合成的替代途徑的存在，他們還發(fā)現(xiàn)了其他類似機(jī)制的例子，包括土壤微生物產(chǎn)生抗腫瘤化合物。除了擴(kuò)大識別基因簇的能力外，研究者們還很興奮地發(fā)現(xiàn)了利用這些基因簇的新途徑。

“我們將其用于合成生物學(xué)，”van der Donk說。“因為合成生物學(xué)制造一種天然產(chǎn)品所需的花費和資源相當(dāng)?shù)汀Ｄ阒圃爝@種肽，一些酶，然后就能產(chǎn)出一種抗腫瘤化合物?，F(xiàn)在有很多人對工程細(xì)菌的抗癌活性很感興趣，可以讓生物體為你制造分子。”