許多癌癥的生長是由KRAS基因的突變引起的。盡管KRAS蛋白被認(rèn)為是不可成藥的，但一些新型的化合物（包括ARS-1620）能夠結(jié)合并抑制特定KRAS突變體（G12C），在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出希望。

加州大學(xué)舊金山分校的研究人員近日利用CRISPR干擾（CRISPRi）功能基因組學(xué)平臺(tái)系統(tǒng)鑒定了KARS G12C抑制劑與靶點(diǎn)的遺傳相互作用，并發(fā)現(xiàn)了可增強(qiáng)抑制劑功效的組合療法，有望防止耐藥性的出現(xiàn)。這項(xiàng)成果本周發(fā)表在《Science Signaling》雜志上。

靶向KRAS G12C的抑制劑是一種大有潛力的癌癥靶向治療藥物。當(dāng)KRAS蛋白處于非活性狀態(tài)時(shí)，突變蛋白上產(chǎn)生一個(gè)淺口袋。抑制劑以此口袋作為結(jié)合位點(diǎn)，與突變體半胱氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)。然而，癌癥可不是一般的聰明，在癌癥驅(qū)動(dòng)基因受到限制后，它們可能會(huì)尋找“備胎”，將之前的非必需基因變成必需基因。

研究人員表示：“這些必需基因的喪失增強(qiáng)了細(xì)胞對KRAS G12C抑制的敏感性。我們將這些基因稱為‘旁系依賴性’（CD），并確定了兩類靶向這些CD的組合療法，它們能夠增加KRAS G12C靶點(diǎn)的參與度，或阻斷體內(nèi)殘留的存活通路。”

在臨床前研究中，一種名為ARS-1620的抑制劑對KRAS G12C突變腫瘤表現(xiàn)出特異的抗癌活性，并且在小鼠中沒有觀察到劑量限制毒性。不過，研究人員表示，依賴KRAS G12C的癌細(xì)胞可能會(huì)召集之前非必需的基因和通路來維持生存和增殖。

他們假設(shè)，這種可維持癌細(xì)胞存活的旁系信號(hào)通路可能與合成致死（SL）依賴性不同，并將其稱為旁系依賴性（CD）。利用全基因組的CRISPRi功能基因組篩選平臺(tái)，他們對含有KRAS G12C突變的肺癌和胰腺癌細(xì)胞模型進(jìn)行分析，確定了癌基因失活后CD影響癌細(xì)胞生長的不同機(jī)制。

“這種方法確定了RAS信號(hào)通路已知成分的特殊作用，并突出了參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的CD以及核心RAS通路以外的其他細(xì)胞過程，”作者們寫道。“對于KRAS G12C驅(qū)動(dòng)的許多種癌細(xì)胞，我們鑒定出的絕大多數(shù)CD都不是SL，因此證明CD在生物學(xué)上與SL不同。”

研究人員隨后利用藥理學(xué)來分析治療上可靶向的CD，發(fā)現(xiàn)一些RAS通路基因的抑制可導(dǎo)致KRAS G12C的抑制。在研究這些藥物相互作用的機(jī)制時(shí)，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些組合療法要么與口袋抑制直接配合，增加KRAS G12C靶點(diǎn)的參與，要么獨(dú)立阻斷殘留的存活通路。

“我們檢測的這兩類組合療法終實(shí)現(xiàn)了常見信號(hào)節(jié)點(diǎn)的深度抑制，強(qiáng)調(diào)了致癌RAS信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的融合性質(zhì)，”作者們寫道。“我們的研究發(fā)現(xiàn)了在急性抑制KRAS G12C后，旁系的促癌信號(hào)蛋白通過何種機(jī)制維持突變KRAS依賴的癌癥表型。”

“過去認(rèn)為單個(gè)癌基因的活性可驅(qū)動(dòng)癌癥表型，如今這個(gè)概念正在被修訂，因?yàn)榘邢虔煼ㄎ茨苓_(dá)到促進(jìn)持久應(yīng)答和治療患者的承諾，”他們總結(jié)道。“我們認(rèn)為CD是基本細(xì)胞過程，參與了癌癥驅(qū)動(dòng)基因的抑制，并限制了靶向療法的功效。