一般單次劑量的注射劑通過滅菌的方法即可達(dá)到無菌，而對于采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制備的注射劑或多劑量包裝的注射劑，均應(yīng)在處方中添加適宜的抑菌劑，以防止在制造、貯藏和使用過程中可能發(fā)生的微生物污染。

抑菌劑具有抑制微生物細(xì)胞生長的能力，其過劑量也可能對人體有一定的安全性隱患，所以在注射劑處方中，抑菌劑的用量既要能抑制注射液中微生物的生長，又要求對人體無毒、無害。而對于加有抑菌劑的注射劑，仍要用適宜方法除菌，并在標(biāo)簽或說明書上注明抑菌劑的名稱和用量。

不同種類抑菌劑對溶液 pH 值有不同要求，如酚類抑菌劑在酸性溶液中要比在堿性溶液中抑菌效能強(qiáng)。

適用于注射劑的主要抑菌劑有五類：

1、醇類及其取代和鹵代衍生物；

2、苯甲酸衍生物及其脂類；

3、酚類；

4、季銨鹽類；

5、有機(jī)汞類。

而胰島素、多肽類產(chǎn)品中，常用酚類作為抑菌劑，包括苯酚、間甲酚等。間甲酚對包括真菌、細(xì)菌、病毒等的微生物有廣泛的抗性。由于微生物的生長繁殖可能有多種途徑，研究者明確了幾種間甲酚的抑菌機(jī)理。

● 一是間甲酚可抑制微生物生長所需的特定酶及蛋白質(zhì)的活性，從而達(dá)到抑菌效果；

● 二是間甲酚可使微生物細(xì)胞膜的通透性改變， 導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)流失， 造成細(xì)菌的代謝發(fā)生紊亂，從而達(dá)到抑菌的目的；

● 三是間甲酚可與微生物生長所必須的多糖類物質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致微生物缺少生長所必須的多糖類物質(zhì)，生長受到阻礙，進(jìn)而表現(xiàn)出抑菌效果。

然而，通過滅菌或添加抑菌劑雖然可以控制細(xì)菌等微生物，卻無法控制細(xì)菌死亡或被破壞后所產(chǎn)生的另一種有害物質(zhì)：內(nèi)毒素。它可以激活機(jī)體中性粒細(xì)胞使之釋放出一種內(nèi)因性熱原質(zhì)，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起病患的發(fā)熱。內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)，為糖類和脂類物質(zhì)的復(fù)合物，所以非常耐熱：在 100℃ 的高溫下加熱 1 小時也不會被破壞。它也不能被稀甲醛等溶劑脫去毒性成為類毒素，只會降解成更小的物質(zhì)，并仍然具有熱原性。由此可見，注射劑輔料中一旦被內(nèi)毒素污染，去除將十分困難。所以，當(dāng)間甲酚用作注射劑的抑菌劑時，對內(nèi)毒素指標(biāo)仍然需要嚴(yán)格控制。在此前國內(nèi)市場，沒有注射級的間甲酚產(chǎn)品，制劑生產(chǎn)者需要對輔料進(jìn)行精制來除去內(nèi)毒素 （如使用 5K 超濾膜、樹脂純化等手段去除內(nèi)毒素）。近年來，一些高定位的制劑輔料供應(yīng)商，將國外制劑生產(chǎn)廠家使用的符合歐美藥典標(biāo)準(zhǔn)的高品質(zhì)的間甲酚注射級輔料引入國內(nèi)，如德國 Hedinger 公司的注射級間甲酚，就能夠*注射劑要求，是da程度符合歐洲藥典、美國藥典的注射級間甲酚產(chǎn)品。

目前國內(nèi)部分間甲酚產(chǎn)品也標(biāo)有內(nèi)毒素的控制，是不是就能用來安全地進(jìn)行注射劑的配方呢？答案是需要慎重。

首先，當(dāng)一些制劑生產(chǎn)商詢問相關(guān)品牌的間甲酚產(chǎn)品是否滿足注射級標(biāo)準(zhǔn)時，他們給出的答案往往是：我們的產(chǎn)品對內(nèi)毒素有控制，理論上可用于注射。顯而易見，這是一個不用承擔(dān)責(zé)任的回答。

其次，目前市場上較多藥用輔料供應(yīng)商都是采用從原生產(chǎn)廠家采購后對產(chǎn)品分裝的方法進(jìn)行經(jīng)銷。雖然輔料的原生產(chǎn)者可以按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品進(jìn)行指標(biāo)的控制，但難以保證經(jīng)過再次的分裝后，產(chǎn)品依然保證原有的品質(zhì)而不受污染。很多企業(yè)分裝的過程中并不具備 GMP 廠房生產(chǎn)的規(guī)范條件，分裝后不能da程度保證注射劑用輔料的使用安全性。所以當(dāng)制劑生產(chǎn)企業(yè)挑選輔料產(chǎn)品時，需關(guān)注產(chǎn)品分裝過程中的規(guī)范，是否依然按照 GMP 標(biāo)準(zhǔn)下執(zhí)行。例如前文提到的德國 Hedinger 公司，不但企業(yè)精制過程符合 GMP 要求，而且產(chǎn)品的分裝過程也有 GMP 的質(zhì)量規(guī)范，并且供應(yīng)商都有完整的可追溯性。只有這樣的輔料供應(yīng)商，才可以大限度保證產(chǎn)品的安全性。

除了內(nèi)毒素之外，對殘留溶劑的控制也是注射用輔料的一項重要指標(biāo)。殘留溶劑對人體有毒性，分析間甲酚的生產(chǎn)工藝，苯和甲苯不可避免成為殘留溶劑。按照相關(guān)藥典的標(biāo)準(zhǔn)，間甲酚中苯的含量須低于 2ppm, 甲苯則須低于 890ppm，對于更嚴(yán)格的要求，甲苯含量則須低于 100ppm。但由于注射用制劑對雜質(zhì)的高度敏感，這些殘留溶劑顯然是含量越少越好的。據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析，Hedinger 公司注射級間甲酚產(chǎn)品，除不含苯殘留外，且甲苯的含量可達(dá)到 Hedinger 公司的*水準(zhǔn)：10ppm。

在選用間甲酚輔料時，還需對其相關(guān)雜質(zhì)（鄰甲酚、對甲酚等）含量進(jìn)行考察，根據(jù)現(xiàn)行歐洲藥典和美國藥典，這兩種雜質(zhì)含量都不得高于 0.5%，其他任何雜質(zhì)含量不得高于 0.1%，總雜質(zhì)含量不得高于 1.0%。Hedinger 公司會對每一批輔料產(chǎn)品出具單獨的 COA 報告，以保證每批產(chǎn)品的質(zhì)量都*符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)商就可以用其 COA 報告代替自己的相關(guān)測試，以降低成本。

根據(jù)目前國內(nèi)的藥品注冊規(guī)范，輔料產(chǎn)品也需要單獨進(jìn)行注冊。由于藥品生產(chǎn)商在生產(chǎn)前需要進(jìn)行申報，如果采用沒有進(jìn)口注冊證的國外輔料是需要謹(jǐn)慎的。據(jù)了解，國內(nèi)目前有上海雄雋新材料公司等已取得一些歐洲高品質(zhì)輔料的進(jìn)口注冊資格，這對于專注高品質(zhì)產(chǎn)品的制藥企業(yè)，想使用高品質(zhì)的注射劑藥用輔料，無疑是一個福音；對中國患者的用藥安全性，無疑也多一份厚重的保障。